家族性高膽固醇血症（FH）：認識、診斷與治療

一、什麼是家族性高膽固醇血症 (FH)?

家族性高膽固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一種常見的遺傳性代謝疾病，主要特徵是血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平異常升高。這種疾病由於基因突變導致肝臟無法有效清除血液中的LDL-C，從而增加心血管疾病的風險。FH的發病率約為1/250至1/500，但在香港地區的統計數據顯示，FH的診斷率仍然偏低，許多患者未能及時發現並接受治療。

FH的遺傳模式為顯性遺傳，這意味著只要父母其中一方攜帶突變基因，子女就有50%的機率遺傳到該疾病。由於FH的遺傳特性，家族中往往會有多位成員患有高膽固醇血症或早發性心血管疾病。因此，對於有家族病史的人群，應特別關注膽固醇水平的監測。

1. FH的定義與基本概念

FH的診斷主要基於臨床表現和實驗室檢查。患者通常表現為LDL-C水平顯著升高（成人>190 mg/dL，兒童>160 mg/dL），並可能伴隨皮膚或肌腱黃色瘤、角膜弓等特徵。此外，FH患者常有早發性動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的家族史。

2. FH的遺傳模式：顯性遺傳

FH的遺傳模式為常染色體顯性遺傳，這意味著只要攜帶一個突變基因就足以導致疾病。常見的突變基因包括LDLR、APOB和PCSK9，這些基因的突變會影響LDL-C的代謝途徑，從而導致血液中膽固醇水平升高。

二、FH的成因：基因突變

FH的主要成因是基因突變，這些突變會影響肝臟對LDL-C的清除能力。根據研究，約60-80%的FH病例是由於LDLR基因突變所致，而APOB和PCSK9基因突變則分別佔約5-10%和1-3%。 下壓高改善

1. 常見的FH相關基因：LDLR, APOB, PCSK9

LDLR基因編碼低密度脂蛋白受體，該受體負責將LDL-C從血液中清除。APOB基因編碼載脂蛋白B，是LDL顆粒的主要結構蛋白。PCSK9基因則編碼一種蛋白質，該蛋白質會促進LDL受體的降解。這些基因的突變會直接影響LDL-C的代謝，從而導致高膽固醇血症。

2. 基因突變如何導致高膽固醇

當LDLR基因發生突變時，肝臟細胞表面的LDL受體數量或功能會減少，從而降低LDL-C的清除效率。APOB基因突變則會影響LDL顆粒與受體的結合能力，進一步減少LDL-C的清除。PCSK9基因突變會增加LDL受體的降解，導致肝臟清除LDL-C的能力下降。這些機制共同導致血液中LDL-C水平升高，成為膽固醇高的主要原因。

三、FH的診斷標準

FH的診斷主要依賴於臨床標準和基因檢測。目前國際上常用的診斷標準包括Simon Broome診斷標準和荷蘭脂質診斷標準。這些標準結合了臨床表現、家族史和實驗室檢查結果，幫助醫生準確診斷FH。

1. Simon Broome診斷標準

Simon Broome診斷標準將FH分為「確定性FH」和「可能性FH」。確定性FH的診斷需要滿足以下條件之一：

• 成人LDL-C>190 mg/dL且肌腱黃色瘤或早發性ASCVD家族史
• 兒童LDL-C>160 mg/dL且早發性ASCVD家族史

2. 荷蘭脂質診斷標準

荷蘭脂質診斷標準採用評分系統，根據患者的LDL-C水平、臨床表現和家族史進行評分。總分≥8分可診斷為確定性FH，6-7分為可能性FH，3-5分為疑似FH。這一標準在歐洲廣泛使用，並具有較高的診斷準確性。 膽固醇高的原因

3. 基因檢測在FH診斷中的作用

基因檢測是診斷FH的金標準，能夠直接檢測LDLR、APOB和PCSK9基因的突變。基因檢測不僅有助於確診FH，還能幫助識別家族中的其他潛在患者，從而實現早期干預。在香港，基因檢測的普及率逐漸提高，但費用和技術限制仍然是推廣的主要障礙。

四、FH的臨床表現與風險

FH患者的主要臨床表現包括早發性心血管疾病、皮膚和肌腱黃色瘤以及角膜弓。這些表現與高膽固醇血症直接相關，並可能導致嚴重的健康後果。

1. 早發性心血管疾病風險

FH患者由於長期暴露於高水平的LDL-C，動脈粥樣硬化的風險顯著增加。研究顯示，未經治療的FH患者中，男性在50歲前、女性在60歲前發生心血管事件的風險高達50%。香港的數據也表明，FH患者的心血管疾病發病率比普通人群高出5-10倍。

2. 黃色瘤（皮膚和肌腱）

黃色瘤是FH的典型表現之一，主要由於膽固醇在皮膚和肌腱中的沉積所致。常見的黃色瘤包括肌腱黃色瘤（常見於跟腱和手部肌腱）和眼瞼黃色瘤。這些病變不僅影響外觀，也是診斷FH的重要線索。

3. 角膜弓

角膜弓是指角膜邊緣出現的灰白色環，通常出現在40歲以下的FH患者中。角膜弓是由於膽固醇在角膜中的沉積所致，雖然不影響視力，但也是FH的典型表現之一。

五、FH的治療策略

FH的治療目標是降低LDL-C水平，從而減少心血管疾病的風險。治療策略包括生活方式調整、藥物治療以及兒童FH的特殊考量。

1. 生活方式調整：飲食、運動

生活方式調整是FH治療的基礎，包括飲食控制和規律運動。建議FH患者減少飽和脂肪和反式脂肪的攝入，增加膳食纖維和植物固醇的攝入。此外，每週至少150分鐘的中等強度運動也有助於改善血脂水平。

2. 藥物治療：史他汀類藥物、依澤麥布、PCSK9抑制劑

藥物治療是FH的主要手段，常用藥物包括史他汀類藥物、依澤麥布和PCSK9抑制劑。史他汀類藥物通過抑制膽固醇合成來降低LDL-C水平，而依澤麥布則通過減少腸道膽固醇吸收發揮作用。PCSK9抑制劑是一種新型藥物，能夠顯著降低LDL-C水平，尤其適用於對傳統治療反應不佳的患者。

3. 兒童FH的治療考量

兒童FH的治療需要特別謹慎，通常在8歲後開始藥物治療。首選藥物是低劑量的史他汀類藥物，並需密切監測生長發育和藥物副作用。此外，生活方式調整在兒童FH的治療中也扮演重要角色。

六、預防與篩檢

FH的早期診斷和治療對於預防心血管疾病至關重要。家族篩檢是識別FH患者的重要手段，尤其對於有家族史的人群。

1. 家族篩檢的重要性

由於FH的遺傳特性，家族篩檢能夠有效識別潛在患者。建議FH患者的一級親屬（父母、兄弟姐妹、子女）進行膽固醇檢測和基因檢測，以便早期診斷和治療。 甘油三酯高的原因

2. 早期診斷與治療的益處

早期診斷和治療能夠顯著降低FH患者的心血管疾病風險。研究顯示，經過規範治療的FH患者，其心血管事件發生率可降低80%以上。因此，提高公眾對FH的認識和篩檢率是預防工作的重點。

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